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      合作文章|解析三代結構變異與三維基因組在胰腺癌中的動態景觀
      2022-05-25 14:42

      2022年5月15日,國家癌癥中心、中國醫學科學院腫瘤醫院王成鋒教授團隊聯合安諾優達在知名學術期刊Advanced Science(IF: 16.806)在線發表了題為“Dynamic Interplay between Structural Variations and 3D Genome Organization in Pancreatic Cancer”的研究文章。安諾優達為本研究提供三代SMRT長讀長測序技術和Hi-C建庫分析服務。安諾優達三維基因組大項目分析團隊苑贊、趙玥以作者身份全程參與了本研究中三代結構變異與三維基因組動態變化分析方案的設計、生物信息學分析和稿件修改工作。


      研究摘要

      研究者對胰腺癌中通過三代技術鑒定到的染色質結構變異圖譜進行了系統描述,重點研究了胰腺癌中的復雜染色質結構變異與高階染色質構象變化之間的動態聯系,發現了涉及兩個胰腺癌關鍵驅動基因CDKN2A和SMAD4的大規?;蚪M結構重排,并從一維線性和三維互作角度闡明了它們對致癌基因MIR31HG、MYO5B等表達的影響。

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      研究背景

      染色體的結構和數量重排,統稱為結構變異(Structural variation, SV),在很大程度上貢獻了人類基因組的遺傳多樣性,與癌癥遺傳學、罕見病和進化遺傳學有著高度的相關性。SVs不僅能影響基因的劑量,還能調節基因調控的基本機制。SVs可以改變調控元件的拷貝數,或通過破壞染色質的高階組織(如拓撲關聯結構域-TAD)來修改三維基因組。由于這些位置效應,SV可以影響遠離SV斷點的基因的表達,從而導致疾病。

       

      胰腺癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一,其中約90% 是起源于胰管上皮的胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)。在解讀基因組結構變異對胰腺癌潛在致病進展的研究中考慮SVs對3D基因組和基因表達調控的影響很有必要。

       

      研究結論

      本研究選取了兩株源自人胰腺導管上皮的胰腺癌細胞系(PANC1和 BxPC3)并選擇永生化正常胰腺導管上皮細胞系(HPDE6C7)作為對照。


      研究者在PDAC細胞系中鑒定到2萬多SVs,其中多數SVs為插入和缺失突變(INS/DEL)。此外還對SVs在三維染色質結構Compartment、CDB(contact domain boundary)中的富集做了系統統計。

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      因為TAD邊界的存在,TAD內的SV一般會將擾動范圍限制在所在TAD區域內,Cross-CDB SVs對染色質高級結構的擾動范圍將會至少涉及CDB兩端的TAD。染色質拓撲結構域邊界需要CTCF結合在相應的染色質位置,再綜合cohesin等染色質結構蛋白形成。TAD邊界DNA的缺失一般會引起TAD邊界的消失,進而使消失邊界兩端的TAD發生融合現象。


      本研究在胰腺癌中觀察到了這個規律,Cross-CDB SVs相對于其他區域的SVs更顯著的和TAD融合現象相關。例如PANC1中的一個Cross-CDB Deletion不僅涉及CDKN2A(多重腫瘤抑制基因)的缺失,而且造成了所在區CDB的消失和兩端TAD的融合。在胰腺癌的發生機制的研究中一般會強調CDKN2A的lost所造成的影響,進一步分析發現大約 90% PDAC中的CDKN2A失活與其附近的MIR31HG表達的上調相關,這可能涉及CDKN2A 純合缺失造成的相鄰基因組區域TAD融合異常表達調控有關。研究者還觀測到有些非純合Cross-CDB SVs所涉及的CDB并未消失,這顯示了生物學樣本內的異質性。

       

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      近一半的胰腺導管癌有SMAD4蛋白表達缺失,研究者在BxPC3樣本中發現了SMAD4所在基因組位置有一個大的缺失突變,反常的是缺失突變兩端的DNA區的染色質交互幾乎沒有,按照常理缺失位置臨近的兩端區域之間的交互應該增強。作者對這個異常進行進一步研究發現,這里的Deletion還關聯了chr18比較復雜的大規模染色結構質重排。這個染色質結構重排可能是由三處大的Deletion涉及的染色體碎裂引起。研究者利用Hi-C輔助基因組組裝的相關原理模擬了chr18重排后的染色質排布。這提示了利用多種技術手段 (三代、Hi-C)綜合分析染色質一維、三維結構的重要性。

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      此研究項目應用了安諾優達自主開發的多組學可視化軟件Annoroad-OMIC-Viz(https://github.com/Spartanzhao/Annoroad-OMIC-Viz)。文章的部分分析代碼上傳到了github(https://github.com/Spartanzhao/code_for_Advanced_Science_pancreatic_cell_Line_Hi-C)。點擊原文鏈接即可直接跳轉到文章頁面。


      國家癌癥中心、中國醫學科學院腫瘤醫院王成鋒教授和軍事醫學研究院陳河兵副研究員為論文的共同通訊作者,中國醫學科學院腫瘤醫院胰胃外科主治醫師杜永星、博士生顧宗廷和李宗澤為論文的共同第一作者,安諾優達基因科技公司為本研究提供了相應的技術支持。北京大學李程研究員和中國醫學科學院基礎醫學研究所陳陽研究員給予了重要的指導和幫助。該研究得到了國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的支持。


      安諾優達三維基因組

      安諾優達作為國內早期提供三維基因組建庫、分析和大項目服務的公司,積累了豐富的經驗,2022年合作見刊的醫學類三維基因組文章已有3篇。如有項目意向歡迎聯系我們,期待我們的三維基因組大項目團隊能夠與更多的研究者深度合作,共同推動項目成果發表。


      [1]l Yang Q, Jiang N, Zou H, Fan X, Liu T, Huang X, Wanggou S, Li X. Alterations in 3D chromatin organization contribute to tumorigenesis of EGFR-amplified glioblastoma[J]. Comput Struct Biotechnol J. 2022 Apr 8;20:1967-1978. doi: 10.1016/j.csbj.2022.04.007. PMID: 35521558; PMCID: PMC9062087.

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