近年來，腫瘤的發病率越來越高，其中不乏一些復雜難治性腫瘤，針對這類腫瘤的臨床治療決策，在安諾優達專家會后，丁香園有幸與腫瘤治療領域專家、天津醫科大學第二醫院腫瘤科主任王海濤教授從難治性腫瘤臨床精準治療及基于證據級別的難治性腫瘤精準治療決策的「中國標準」體系等方面展開對話。以下為詳細內容：

丁香園：王教授，您認為哪種類型的腫瘤屬于難治性腫瘤的范疇？

王海濤教授：對于難治性腫瘤，目前沒有一個明確的定義。一般來說，常見惡性腫瘤多線治療進展后所處的難治狀態、無標準治療方案的罕見惡性腫瘤、合并多種伴隨疾病、具有腦轉移以及體力狀態評分達到 3-4 分的終末期腫瘤，都可以歸類為難治性腫瘤的范疇。面對這類難治性腫瘤，臨床治療選擇極少。

丁香園：您認為精準醫療是難治性腫瘤未來的方向嗎？

王海濤教授：狹義的精準治療是指基于患者分子特征來匹配針對性的治療方案，是通過找到與腫瘤發生發展相關的關鍵基因來指導治療決策的。精準治療打破了傳統的 「同病同治」固化診療模式，使得臨床醫生有機會采取「同病異治」或「異病同治的理念」來治療難治性腫瘤患者。例如，我們知道存在 BRAF V600E 的黑色素瘤患者可以采用 BRAF 抑制劑進行治療，但是當結直腸癌或者其他癌癥中出現這種突變時，該如何治療呢？這時通過基因檢測查找不同腫瘤發生的原因，才有可能匹配針對性的治療方案，從而采取「異病同治」的策略來治療腫瘤。同時，這也是突破難治性腫瘤治療瓶頸的一個策略。因此，精準治療有機會成為難治性腫瘤的治療方向。

丁香園： 您能給我們講一講基于證據級別的難治性腫瘤精準治療決策的「中國標準」體系嗎？

王海濤教授：基于證據級別的難治性腫瘤精準治療決策的「中國標準」體系是我在今年的首屆難治性腫瘤臨床精準治療大會上提出的一套完整的體系。這個體系的提出是通過對 500 多例患者基因檢測數據的分析，從而提煉出的針對難治性腫瘤的治療決策體系。

針對基因檢測結果的治療推薦，最終能否應用于患者，關鍵要考慮這個推薦本身對患者的治療具有多大的意義。在此基礎上，我提出了一個加權模型，以區別基因突變對患者治療的影響。 嚴格意義上說，檢測的 panel 需要納入有明確靶向藥物的基因。然而，僅包含以上基因類型是遠遠不夠的，腫瘤發生發展相關的癌基因以及抑癌基因也需要納入 panel 中來，因為它們可能是藥物作用的間接靶點。特定突變的克隆特征也是需要臨床醫生考慮的因素。如果它是一個體細胞突變的優勢克隆，那么針對該突變的藥物推薦級別也會相應提高。

實際上，靶向藥物的推薦不只限定在特定基因的層面，而是聚焦于特定基因的特定位點。而我提出的加權模型體系，充分考慮了基因不同突變位點的致病性。例如，EGFR 不同位點的突變對于 EGFR-TKI 的療效就不盡相同。并且特定基因位點是否能夠影響蛋白的功能也是極其關鍵的。例如，臨床上會遇到患者檢測報告報出「意義未明」突變，但患者使用靶向藥物治療卻能夠很快見效的情況，此時我們考慮到，這些目前「意義未明」的突變，很有可能就是一些與療效相關的關鍵位點，這些位點發生突變后，可以通過影響蛋白的功能，從而影響藥物的療效。實際操作過程中，可以通過直接靶向或者間接靶向作用將這部分位點作為重要的治療靶點。

此外，特定突變位點和藥物療效之間對應關系的證據級別也是加權模型所考慮的一個重要因素。這個證據級別也就是大家所熟知的循證醫學的證據級別，也就是從最高級別的 FDA 批準藥物到最低級別的病例報道。然而，由于發展時間較短，在與精準醫學相關的的證據中，很多突變靶點的研究還處于臨床前研究階段。另外一種證據級別稱為「科學合理性」，是指當前臨床試驗、個案報道都沒有相關研究，但是通過通路分析或者其他推理所發現的一種很科學的假說。對于常規治療無效的難治性腫瘤，如果在臨床試驗的框架下，患者經濟條件允許且有治療意愿，即使是「科學合理性」證據級別的推薦，也是可以考慮的。這種情況下，其實是為患者提供了更多的治療選擇。當然，前期要和患者進行詳細的溝通，告訴患者所選擇的治療方法客觀有效率有多少，當前的證據級別到什么程度?？傊?，精準醫學在難治性腫瘤領域的魅力是毋庸置疑的，越來越多的證據將會說明這一切，事實勝于雄辯。

丁香園： 作為腫瘤治療領域的專家，您在多種復雜難治的腫瘤治療領域卓有建樹，能給我們講一講在泌尿系統腫瘤治療的過程中，傳統治療手段如何與精準治療進行有機結合嗎？

王海濤教授：泌尿腫瘤的治療是天津醫科大學第二醫院的一個優勢領域，總體實力較強，是國家級的重點學科，因此，泌尿腫瘤的患者也比較多。目前，主要對常規治療無效的難治性腫瘤采取精準治療的措施。然而，越來越多的證據表明，精準治療應該貫穿腫瘤治療的始終，當然包括泌尿腫瘤在內。通過對患者疾病特征的早期認識，能夠幫助臨床醫生制定更加全面的治療措施。例如，研究表明，早期存在 BRCA1/2 突變的腫瘤可能在高危的局限性的前列腺癌后續治療中發揮作用，雖然這些研究還需要更多臨床試驗的證實，但目前已經有一期臨床試驗證實了其可行性。由于這部分患者的分子特征很明確，因此可以在新輔助治療階段給予靶向治療使腫瘤快速縮小，隨后聯合手術治療，能達到一個很好的預期。此外，越來越多的試驗證實精準靶向治療在晚期患者的輔助治療中發揮著重要作用。例如，前列腺癌的化療或者激素治療聯合靶向治療是有增敏作用的，可以對患者起到增效的效果。當然如何合理有效的組合應用，還需要大量的臨床試驗的證實，大量證據的積累。但是可以預言，將精準治療貫穿于整個泌尿腫瘤全程管理的始終是非常有必要的。